O voo 421 partiu de Chicago às 15h50. Às 16:55, o comandante contatou a torre - quando estava sobre La Crosse, a 125 milhas a sudeste de Minneapolis - e foi então autorizado a iniciar uma descida em rota de sua altitude de cruzeiro de 8.000 pés.
Quatro minutos depois, a tripulação relatou ter ultrapassado o nível de altitude de 7.000 pés. O voo prosseguiu na direção de Winona, onde encontrou uma tempestade.
O voo 421 foi visto voando abaixo do céu nublado. Ao passar por Winona, a aeronave parecia entrar dentro de uma tempestade no momento em que foi perdida de vista.
Segundos depois, partes do avião foram observadas caindo. Mais tarde, foi descoberto que o avião havia caído a cerca de 4 milhas a noroeste de Winona, em um penhasco no lado leste do rio Mississippi.
Todos os tripulantes e passageiros morreram no acidente.
As investigações determinaram que a causa provável deste acidente foi a perda do painel externo da asa esquerda que se separou da aeronave como resultado de uma rachadura de fadiga no encaixe de fixação do painel frontal esquerdo que foi induzida por um projeto defeituoso de esse encaixe, a rachadura de fadiga tendo sido agravada pela turbulência severa encontrada na tempestade.